Маводи мухаддирталидомиддар солҳои 1960 ба ёд оварда шуд, зеро он боиси нуқсонҳои харобиовар дар кӯдакони навзод гардид, аммо дар айни замон он барои табобати склерози сершумор ва дигар саратони хун истифода мешуд ва метавонад бо хешовандони кимиёвии худ ба нобудшавии ҳуҷайраҳои ду сафедаи мушаххас, ки аъзои он мебошанд як оилаи сафедаҳои муқаррарии "бе маводи мухаддир" (омилҳои транскрипсия), ки шакли мушаххаси молекулавӣ доранд, мотиви ангушти руҳ C2H2.

Дар як таҳқиқоти ахире, ки дар маҷаллаи байналмилалии Science нашр шудааст, олимони Институти MIT Боулдер ва дигар муассисаҳо муайян карданд, ки талидомид ва доруҳои ба он алоқаманд метавонанд барои муҳаққиқон як навъи нави пайвастагиҳои зидди саратонро таҳия кунанд, ки интизор меравад тақрибан 800 омилҳои транскрипсия, ки як мотивро мубодила мекунанд. Омилҳои транскриптӣ ба ДНК мепайванданд ва ифодаи генҳои сершуморро ҳамоҳанг мекунанд, ки аксар вақт ба намудҳои алоҳида ё бофтаҳои ҳуҷайра хосанд; ин протеинҳо бо бисёр саратон алоқаманданд, вақте ки онҳо нодуруст мешаванд, аммо муҳаққиқон дарёфтанд, ки ҳадафи онҳо барои таҳияи маводи мухаддир душвор аст, зеро омилҳои транскрипсия аксар вақт маконеро аз даст медиҳанд, ки молекулаҳои маводи мухаддир бо онҳо тамос мегиранд.

Талидомид ва хешовандони кимиёвии он помалидомид ва леналидомид метавонанд ба таври ғайримустақим ба ҳадафҳои худ тавассути ворид кардани протеин бо номи сереблон ҳамла кунанд - ду омили транскрипсия, ки C2H2 ZF доранд: IKZF1 ва IKZF3. Cereblon як молекулаи мушаххасест, ки E3 ubiquitin ligase ном дорад ва метавонад сафедаҳои мушаххасро барои таназзули системаи гардиши ҳуҷайра нишон диҳад. Дар сурати набудани талидомид ва хешовандони он, сереблон IKZF1 ва IKZF3-ро сарфи назар мекунад; дар ҳузури онҳо, он ба эътирофи ин омилҳои транскрипсия ва тамғагузории онҳо барои коркард мусоидат мекунад.

Нақши нав бароиинқадимӣмаводи мухаддир

Геномии инсон қодир аст, ки тақрибан 800 омили транскрипсияро рамзгузорӣ кунад, ба монанди IKZF1 ва IKZF3, ки қодир ба мутатсияҳои муайяни C2H2 ZF-ро таҳаммул мекунанд; муайян кардани омилҳои мушаххасе, ки метавонанд дар рушди маводи мухаддир кӯмак кунанд, ба тадқиқотчиён дар фаҳмидани он, ки дигар омилҳои транскрипсияи шабеҳ ба доруҳои талидомид монанданд, кӯмак расонанд. Агар ягон доруи ба талидомид монанд мавҷуд бошад, муҳаққиқон метавонистанд хосиятҳои дақиқи C2H2 ZF-ро, ки аз ҷониби мағзи сафедаи сафеда мушоҳида карда мешаванд, муайян кунанд, ки пас аз он қобилияти коркарди он тафтиш карда мешаванд.талидомид, помалидомид ва леналидомид барои таҳрики таназзули 6,572 вариантҳои мушаххаси C2H2 ZF дар моделҳои мобилӣ. Дар ниҳоят, муҳаққиқон шаш сафедаи C2H2 ZF-ро муайян карданд, ки ба ин доруҳо ҳассос мешаванд, ки чаҳортои онҳо қаблан ҳадафи талидомид ва хешовандони он ҳисобида нашудаанд.

Пас аз он муҳаққиқон тавсифи функсионалӣ ва сохтории IKZF1 ва IKZF3-ро анҷом доданд, то механизмҳои таъсири мутақобилаи омилҳои транскрипсия, сереблон ва талидоми онҳоро беҳтар дарк кунанд. Ғайр аз он, онҳо инчунин 4,661 модели компютерии мутатсияро иҷро карданд, то бубинанд, ки оё дигар омилҳои транскрипсияро дар ҳузури маводи мухаддир бо мағзи сар пайваст кардан мумкин аст ё не. Муҳаққиқон нишон доданд, ки доруҳои ба таври мувофиқ тағирёфта ба талидомидҳо бояд мағзи сарро водор кунанд, ки изоформаҳои мушаххаси омили транскрипсияи C2H2 ZF-ро нишон диҳанд, то онро дубора истифода баранд.